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The scientist为你解读神秘的eRNA

日期:2014-05-09 00:00:00

近年来科学家们发现,增强子也常常转录成RNA,不过他们还不能确定这些eRNA有何功能。日前,The scientist杂志刊发文章对这种神秘的eRNA进行了解读。

增强子大约发现于三十五年前,关于这一元件还有许多的未解之谜。与启动子不同的是,增强子能够上调较远距离的基因,这一距离并不一定,不过一般认为低于100kb。虽然增强子调控的基因大多与之相近,但也不全是这样。以人类基因组中的发育基因Sonic hedgehog为例,它的增强子离启动子差不多有1Mb远。

增强子在人体生物学中具有关键性的作用。有研究曾构建了人类基因组中的增强子表达图谱,发现增强子在不同细胞类型之间存在差异性的表达 。另外与外显子相比,人类疾病相关的单核苷酸变异能够在增强子和启动子中得到更好的体现。

2010年,哈佛医学院的神经生物学家Michael Greenberg领导研究团队在Nature杂志上发表文章指出,增强子能够转录为RNA。研究人员对体外培养的小鼠神经元进行研究,发现基因组中到处都出现了神经元去极化激活的增强子转录。而且这些增强子RNA(eRNA)的水平与增强子附近基因的mRNA生产有关。这是人们首次观察到广泛的增强子转录。此后,科学家们又陆续在多种生物学系统中发现了eRNA的存在。

eRNA相当短,长度在500bp到5kb之间,大多数情况下是双向转录。“可以说eRNA是活性增强子的最佳标志物,”加州大学的M. Geoffrey Rosenfeld说。“但新问题接踵而来:eRNA仅仅是个标志,还是说它本身也具有功能。”关于这一点,科学家们还持有不同的看法。

噪音论

一种观点认为,eRNA就是一种转录噪音。哥本哈根大学的Albin Sandelin就支撑这种说法,他领导团队构建了前文提到的增强子表达图谱。他认为,增强子能够与目标基启动子接触并发生互作,进而上调相应基因的表达。增强子和它所调控的启动子往往位于同一条染色体,它们之间的互作会使两个元件之间形成DNA环。“增强子与启动子接触后,那里有高浓度的RNA聚合酶II,于是就形成了副产物。我认为,绝大多数eRNA就是这样生成的。”有研究显示,eRNA因为太短会很快被细胞降解,这一现象无疑为“噪音论”提供了支撑。

功能论

另一种观点认为,eRNA本身也具有重要功能。 “我不认为增强子转录只是一种噪音,”NIAMS的Vittorio Sartorelli说,他正在肌肉发生中对eRNA进行研究。此外,加州大学Chris Glass的一项巨噬细胞研究也对此提供了支撑。

2013年Rosenfeld的研究团队在乳腺癌细胞中发现,雌激素与其受体结合会诱导eRNA的转录,进而提高特定基因的表达。通过RNAi去除这些eRNA,会减弱增强子上调基因表达的能力,同时减少增强子与启动子之间的成环现象。

反过来,研究人员也在探索eRNA是否有独立于增强子的调控功能。Rosenfeld和他的同事将eRNA与荧光素酶报告基因的启动子绑定在一起,并将这一质粒转染到乳腺癌细胞中。研究显示,eRNA将荧光素酶的表达上调了大约2.5倍。

荷兰癌症研究所的Reuven Agami、NIAMS的Sartorelli和加州大学的Glass也报告了类似的结果。现在,研究者们正在不断操纵eRNA序列,以便进一步阐明它的功能。(推荐阅读:2篇Nature文章:调控基因表达的eRNA)

“重要的是,大家不要把所有eRNA一概而论,”Greenberg说。“可能对于某些增强子来说,eRNA并不重要。而某些增强子的eRNA在进化过程中获得了重要的功能。”

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