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用RNAi沉默癌症“存活基因”

日期:2014-10-24 00:00:00

目前,美国约克大学的科学家正在研究一种有前途的新方法,可以对付结直肠癌——癌症相关死亡的第二大最常见原因。这种新方法通过沉默癌症的“存活基因(survival gene)”而起作用,有可能通过选择性地杀死结直肠癌细胞来对抗癌症,而不会对正常的非癌细胞有不利影响。

 

此次研究由约克大学生物系的Jo Milner教授带领完成,涉及到利用RNA干扰技术,制备适当的体外模型,用于未来开发结直肠癌的抗癌疗法。这种新方法基于Milner及其同事十多年前一项突破性的研究。这项早期研究,由约克郡癌症研究理事会(YCR)资助支撑,使用新开发的RNA干扰技术,成功地杀死了培养基中的人宫颈癌细胞,而没有对正常细胞造成损伤。

 

Milner教授说明说:“当哺乳动物细胞选择死亡时,其具有很高的精确度,不会损伤邻近细胞。这个‘程序性细胞死亡’过程可使衰老细胞能够持续更换,形成组织和神经通路。”“然而,当这个正常的程序性细胞死亡过程出现故障时,受影响细胞的持续异常生长可导致癌症。随着病毒感染会引发一些癌症,例如人类乳头状瘤病毒,其可以引起宫颈癌。这里,病毒表达特定的病毒基因,可破坏正常的细胞控制机制,从而导致异常的细胞增殖和存活。”

 

“利用RNA干扰(RNAi),大家首先确定了引起宫颈癌细胞持续存活的病毒基因。然后,大家表明了RNAi疗法选择性杀死人宫颈癌细胞(体外培养)的可行性。”接下来,Milner教授和她的研究小组研究了来自其他类型癌症的细胞,包括结直肠癌和乳腺癌。当细胞的内部控制系统出现故障时,会发生这种癌症,因为一个或多个调控基因受到损伤。

 

Milner教授说:“大家发现,其他基因(属于一组胁迫响应基因),在癌性转变过程中获得了一种新的促存活功能。重要的是,这种获得的肿瘤特异性存活功能,可在正常生理条件下运转。通过RNA干扰沉默这些癌症特异性存活基因,可使癌细胞死亡,但非癌细胞的存活是正常的。这与通过放疗和/或基因毒性药物治疗癌症形成鲜明对比,这些药物可引起基因毒性应激,既损伤体内的癌细胞,也会损伤正常细胞和组织,从而给患者造成不必要的副作用。”为了将结直肠癌疗法推向临床,该研究小组必须要迎接改造siRNA(小干扰RNA)试剂的挑战。SiRNA是合成的RNA分子,目的是通过诱导RNA沉默和选择性地抑制该基因的表达,来沉默一个选定的基因。然而,siRNA很不稳定,与人体组织接触时可迅速降解

 

该研究小组目前已经成功地解决了这一挑战,将不稳定的siRNA分子转化成一种稳定的形式,而不会失去其能力,而且沉默靶基因的功效非常高。已有研究证明,一种新的siRNA/DNA可耐降解,当在人类癌细胞培养物上进行测试时,仍然能高效和选择性地进行靶基因沉默。

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