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哈佛科学家发布细胞重编程重大突破

日期:2014-04-28 00:00:00

日前,来自哈佛医学院和波士顿儿童医院等机构的研究人员利用由 8 个转录因子组成的鸡尾酒,将来自小鼠的成熟血细胞重编程为了造血干细胞(HSCs)。相关研究论文刊登在了近期出版的《细胞》(Cell)杂志上。

研究人员将这些重编程细胞命名为诱导造血干细胞(iHSCs),它们具有 HSCs 的功能特征,能够像 HSCs 一样自我更新,并能够像 HSCs 一样生成所有的血液细胞成分。这些研究结果标志着朝着再生医学最热烈追求的目标:用其他的细胞类型,尤其是较成熟或分化的细胞来生成适用于造血干细胞移植(HSCT)的 HSCs 迈出了重要的一步。

HSCs 是造血干细胞移植的基本原材料,其来源包括有骨髓、脐带血和外周血。患者的造血干细胞移植能否获得成功与可供移植的 HSCs 数量有关:细胞数量越多,移植越有可能起效。然而, HSCs 非常的稀少。

领导这一研究小组的是波士顿儿童医院细胞和分子医学项目 Derrick Rossi 博士。Rossi 表示:“在骨髓中细胞20,000个细胞才有一个是 HSCs 。如果大家能够生成来自患者其他细胞的自体 HSCs ,有可能能够改变移植医学,以及大家建立血液疾病发展模型的能力。”

在他们的研究中, Rossi 和包括主要编辑 Jonah Riddell 博士在内的合编辑们,在来自小鼠的 40 种不同类型的血液细胞和血液祖细胞中筛查了基因表达。通过这样的筛查,他们鉴别出了36个只在 HSCs 中独特表达的转录因子。Rossi 说:“血细胞生成朝着一个方向固定不变:从干细胞到祖细胞,再到成熟的效应细胞。大家想要逆转这一过程,利用大家发现的 HSCs 特异性的转录因子衍生出来自不同分化血细胞的 HSCs 。”

在一系列的小鼠移植实验中, Rossi 研究小组发现其中 6 个转录因子:Hlf、 Runx1t1、Pbx1、 Lmo2、Zfp37和Prdm5,加上另外两个最初在他们的筛查中没有确定的因子Mycn和Meis1,就足以有力地将两种血液祖细胞:祖/前B细胞(pro/pre B cell)及常见的骨髓祖细胞重编程为 iHSCs 。

Rossi 研究小组通过将源细胞暴露于一些病毒之下对它们进行了重编程,这些病毒中包含有所有8个因子的编码基因以及存在多西环素时开启这些转录因子基因的一个分子开关。他们随后将这些处理细胞移植到受体小鼠体内,通过给予小鼠多西环素来激活这些基因。

生成的 iHSCs 能够在移植小鼠体内产生全部的血细胞成分,表明它们获得了分化为所有血细胞谱系的能力。取自这些受体小鼠的干细胞自身能够在二次移植受体中重建血液,证明这个8因子鸡尾酒能够带来自我更新能力—— HSCs 的标志特征。

在进一步的工作中, Rossi 研究小组用相同的8因子鸡尾酒处理了成熟的小鼠髓系细胞。当移植到小鼠体内时,再次生成了能够产生所有血液细胞谱系的 iHSCs ,并能够在二次移植受体体内再生出血液。

论文的共同编辑、Dana-Farber/波士顿儿童医院癌症和血液疾病中心负责人之一Stuart Orkin博士指出,利用小鼠作为重编程的一种反应物标志着HSC研究的一个新方向。

“在血液研究领域,没有人有条件在组织培养皿中扩增 HSCs 。转而 Rossi 利用 HSCs 通常经历的一些信号通路和环境信号,让小鼠体内发生了重编程,”Orkin说。

在转录水平上 iHSCs 与正常 HSCs 几乎没有区别。 iHSCs 具有与 HSCs 非常相似的表达模式。

当前的研究结果离转化至临床移植还有相当长的一段路。8个基因对于这一重编程过程的确切贡献,以及不依赖于病毒和转录因子的一些方法能否获得相似的成果,这些问题仍有待解答。此外,也还不确定利用人类细胞能否获得相同的结果,或是其他的非血液细胞是否能够重编程为 iHSCs 。

但有了这些结果, Rossi 研究小组已经在许多其他研究团队失败的地方取得了成功。当前状态下的 iHSCs 为更好地了解HSC生物学和发育提供了一个有前景的跳板。“大家的数据表明,利用细胞重编程范例以一种与诱导多能干细胞生成相似的方式,借助于相对少的一些因子就能够获得 HSCs 的功能和分子特性,” Rossi 说。

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