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揭示血栓形成过程中关键受体的三维结构

日期:2014-05-05 00:00:00

上海药物研究所赵强研究组在P2Y12R结构生物学研究中取得重大突破。血栓性疾病包括中风、冠心病、肺栓塞等各种疾病,是严重威胁人类的生命健康、致死致残的重要疾病之一。数据统计,血栓性疾病占人类疾病死亡率的51%以上。目前,我国血栓性疾病患者超过1千万,发病率远高于其他疾病,且有逐年递增的趋势。在血栓性疾病的发病过程中,嘌呤能受体P2Y12R是刺激血栓形成的重要因子,阻断P2Y12R受体能防止血液凝固,因此其阻断剂也是当代医学研究的重点和热点之一。当前,市场上靶向该受体的药物年销售额可达数十亿美金。但是,这些药物都存在一定的副作用或者不足,例如第二代药物对1/3病人无效,而第四代P2Y12R受体阻断剂可能导致病人呼吸困难等。

P2Y12R是一种位于血小板表面的G蛋白偶联受体(GPCR),其天然配体二磷酸腺苷(ADP) 是人们发现最早也是体内最重要的诱导血小板聚集的物质, 该受体在止血块和病理性动脉血栓形成中起到关键的作用。然而,受制于ADP在生物体内的广泛存在等各种客观因素,多年来研究人员对于这一受体的各项研究进展缓慢。而P2Y12R受体的三维结构以及受体配体识别方式等信息缺乏了解更进一步严重制约了新的抗血栓药物研发。

日前,中国科学院上海药物研究所领导下的科研团队通过广泛的国际合作,同时解析了P2Y12R蛋白质分子与激动剂以及拮抗剂的高分辨率三维结构,在该项研究中取得了突破性研究成果。该研究团队除来自上海药物研究所的科研工编辑外,还包括来自美国国立卫生研究院(NIH)、美国Scripps研究所、上海科技大学iHuman研究所以及德国Bonn大学的科研人员。

与近期解析的其他GPCR的三维结构相比,P2Y12R的三维结构展示了许多令人兴奋的特点。通过比较不同的P2Y12R的三维结构,研究人员发现这一受体上结合的激动剂与拮抗剂的走向完全不同,而且两类分子也仅仅共用一小部分结合位点,不像之前在其他受体结构中那样基本重合。更令人惊讶的是,激动剂的结合诱使受体的胞外区域结构发生巨大的变化,跨膜螺旋以及胞外环区在磷酸负电的吸引下形成更紧凑的三维结构,这一点是此前没有任何人能够预测到的。

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