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小突变也可发挥大作用

日期:2014-05-16 00:00:00

美国杜克大学研究人员近期研究发现某蛋白一个小变化导致对低温敏感的受体转变成对高温敏感。5月8日刊载在Neuron期刊上的文章就是针对TRPA1(一种离子通道,已知其是感受环境刺激和化学刺激物的感受器)进行的研究报告。该研究团队发现DNA上某个碱基发生突变,又称之为点突变,使得冷敏感的瞬时受体电位(TRP)离子通道变成了热敏感的离子通道。

温度不适导致的疼痛,也叫做温度疼痛(thermal pain),这种感觉常发生在机体感觉神经元与一定高温或一定低温接触时发生,例如当手臂放进冰水里。此前已经有研究揭示了TRP离子通道,其不论是对一定的高温还是一定的低温具有高度敏感性。这类离子通道由多孔蛋白组成,这些蛋白通过控制细胞膜上带点离子流来启动电信号。不过并不清楚温度如何促使这一过程发生。因而研究人员想揭示高温或低温如何激发机体的高温感受器和低温感受器,因为一旦理解温度敏感的分子机制对于开发治疗慢性疼痛的试剂而言就有了潜在靶点。

该研究团队在小鼠中试验DNA的单一碱基改变是否能够改变TRPA1的性能,即冷感应变成热感应。该研究团队克隆了小鼠12 000种突变TRPA1离子通道,并随机插入1~2种点突变。然后对突变后的离子通道蛋白进行热敏感测试。筛查后发现有7种突变对暴露在高温中表现活性。对这些克隆突变体进行测序发现了12种突变可能影响小鼠的TRPA1热敏感性改变。除了这12种突变,研究人员还同时发现有3种突变对TRPA1发挥的是开关作用。不过研究人员还发现,单个突变并没有改变离子通道对化学刺激物反应的改变。

锚蛋白重复常在蛋白和蛋白接触方面发挥调控作用,但是关于TRPA1发挥功效的机制未知。此次研究,研究团队发现突变都发生在锚重复蛋白形成的离子通道的某个小区域内,这暗示这一小区域在决定热激活还是冷激活方面发挥重要作用。

分子层面的深入将有助于开发更有针对性的止痛药,而不再对中枢神经系统产生药效,这样就能生产出比现有药物副作用更小的药物。

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