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免疫激活的开关

日期:2014-05-20 00:00:00

加州大学洛杉矶分校文理学院微生物学、免疫学和分子遗传学教授 Alexander Hoffmann 说:“ B 细胞要么完全反应要么根本不做反应,这一点至关重要。介于两者之间则会引起疾病。当存在真正的病原体时 B 细胞做出微弱的反应,你会出现免疫缺陷,如果对并非真正病原体的物质做出不恰当的反应,那么你就会患上自身免疫性疾病。”

B 细胞生成抗体来攻击抗原——与病菌、微生物和病毒相关的分子。细胞表面的传感器可识别一种特异的抗原,当传感器遭遇到这种抗原时,它会发送信号使得身体的 B 细胞军队能够快速做出反应。然而,附近可能有一些相似的分子是无害的。 B 细胞应该忽视它们的信号,在自身免疫性疾病中它们则无法做到这一点。

那么 B 细胞是如何决定是否启动生成抗体的呢?

“这些免疫细胞有些耳背,这样说是合理的,因为只有当做出危险呼叫而非低语时,强有力的、潜在破坏性免疫反应才会采取行动,” Hoffmann 说。

Hoffmann 和同事们报告说, B 细胞只在达到相当高的阈值时才会做出响应。来自无害分子的微小或中等信号得不到反应,降低了错误警报的风险。

Hoffmann 说:“这将像你汽车的安全气囊,只在你真正需要它时才会启用。你可以想象,如果安全气囊设计不当,当你刹车困难或遭遇轻微事故时,它只能缓慢启用或是无用。你希翼它能够完全启用或是根本不启动。当 B 细胞决定它面临的是真正的病原体或无害物时也是这种情况。没有部分的 B 细胞反应。”

大家有数十亿的 B 细胞,每个 B 细胞通过一个涉及两个分子的分子回路来构建出这一阈值。一个分子是CARMA1,其可激活另一个分子IKKb,而IKKb则可进一步激活CARMA1。

“两者之间的正反馈造成无限的增长,一旦你触动它,就没有办法关闭它直到智能子弹射完。这一正反馈的第二个特征是,它在发生失控性激活的情况之上建立了一个阈值,” Hoffmann 说。

他和同事们开发出了一些基于分子回路的数学方程,其能够模拟 B 细胞反应。他们的合编辑、日本RIKEN综合医学科学中心整合分子系统实验室的研究人员通过实验测试了他们的预测结果。作为研究的一个组成部分,研究人员生成了IKKb的特异突变,使得它无法将信号传回给CARMA1。他们还生成了CARMA1突变,阻止其接收来自IKKb的信号。在两种情况下, B 细胞有时做出了部分反应,像个弱安全气囊。

“它变成了一种灰色地带反应,而非黑白反应,” Hoffmann 说。

这项研究有可能促成更好地诊断疾病,确定罹患一种自身免疫性疾病,如红斑狼疮的患者是否具有这一分子回路缺陷。

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