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颜宁解析转运蛋白GLUT1晶体结构

日期:2014-05-20 00:00:00

从低等微生物到高等动物如人类,葡萄糖代谢对于细胞维持正常生理功能有着至关重要的作用。但是葡萄糖无法自由通过由膦脂双分子层构成的疏水细胞膜,细胞对葡萄糖的摄入需要借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白,其中一类属于主要协同转运蛋白超家族,是大脑、神经系统、红细胞、各个器官中最重要的葡萄糖转运蛋白。

GLUT1 是 MFS 葡萄糖转运蛋白亚家族成员。 GLUT1 由SLC2A1编码,广泛表达于多种组织细胞调节葡萄糖摄取。尤其是它对葡萄糖分子具有很高的亲和力,因此在相对低浓度的状态下也能转运葡萄糖分子,是介导葡萄糖经过血脑屏障的主要转运蛋白。血脑屏障内皮细胞中的 GLUT1 对大脑和其他器官的葡萄糖供应起至关重要的作用。

失活性突变会导致 GLUT1 葡萄糖转运活性受损,使得大脑缺乏能量供应而引发相关人类疾病。 GLUT1 缺陷综合征具有早发性癫痫、小头畸形和发育迟缓等一系列的症状特征。由于无氧糖酵解是一种较低效率的能量获取方式,癌细胞必须更加努力地获取更多的食物,尤其是葡萄糖来维持生存。以往的研究在几种癌细胞类型中均观察到 GLUT1 表达水平增高,确定了 GLUT1 是肿瘤发生的一个重要预后指标。由于其重要的生理和病理作用, GLUT1 成为了当前功能和结构测定研究的一个热点。

在这项最新研究中,研究人员报告了分辨率为 3.2 埃的人类 GLUT1 晶体结构。捕获的全长 GLUT1 蛋白呈现一种向内开放的构象,并表现出典型的 MFS 家族折叠方式——由12个跨膜螺旋组成N端和C端两个以假两次轴对称的结构域。这种结构使得研究人员能够精确地绘制出 GLUT1 中致病突变结构图谱,并阐明其潜在机制。

在以往的研究中,颜宁课题组曾获取了 GLUT1 -4在大肠杆菌中的同源蛋白 XylE 的结构。 XylE 在肠杆菌中负责将D-木糖以质子依赖的方式同向转运进入细胞。在这篇文章中,研究人员将 GLUT1 与 XylE 的结构进行了对比,从而为理解协助扩散单向转运体及质子驱动的协同转运体的转运机制奠定了基础。

获得 GLUT1、XylE 和 GlcP 的结构为从结构和机制上了解参与各种生物学过程及与许多生物技术应用相关的这一 MFS 葡萄糖转运家族提供了重要的新见解。此外,新研究结果也为开发出靶向 GLUT1 和其他生理上重要的 MFS 葡萄糖转运蛋白的潜在治疗药物提供了引导准则。

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