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杨晓鲁教授Cell子刊揭示错误蛋白清除机制

日期:2014-06-03 00:00:00

众所周知,错误折叠的蛋白会损害细胞正常发挥功能,引起衰弱性的人类疾病,然而机体内这些蛋白质的检测和降解机制却还未得到很好地理解。包括阿尔茨海默氏症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏病和脊髓小脑共济失调在内的一些神经退行性疾病给全世界的老龄人群造成了灾难性的负担(延伸阅读:Cell:瓦解错误折叠蛋白的新武器)。

宾夕法尼亚大学Perelman医学院癌症生物学教授杨晓鲁(Xiaolu Yang)博士说:“目前几乎没有治愈这些疾病的方法,临床试验大多都是令人失望的结果,表明研究人员没抓住关于这些疾病的一些基本的东西。所有这些疾病都是由于有毒的错误折叠蛋白在不同类型的神经元中累积所引起。然而,对于细胞正常清除这些蛋白质的机制大家所知仍非常有限,这些是了解这些神经退行性疾病哪里出错的一个基本问题。”

杨晓鲁和实验室的博士生郭莉莉(Lili Guo,音译)一起,鉴别出了在哺乳动物细胞中清除错误折叠蛋白的一条蛋白质回收信号通路。他们的研究结果在线发表在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上。他们还在动物模型中证实了这一信号通路在防止神经退行性疾病中所起的作用。郭莉莉现在是Perelman医学院另一家实验室的博士后研究人员。

蛋白质是细胞的功能实行者。它们是最丰富的大分子物质,功能非常多样,对于几乎所有的生物过程均至关重要。然而,由于遗传突变、合成错误和无法修复的损伤蛋白质也极其易于发生错误折叠。更重要的是,许多的蛋白质的半衰期相对较短,从几分钟到几小时,迫使它们持续不断的合成。由此给细胞造成了负担,去维持对蛋白质正确折叠的质量控制。

杨晓鲁说:“这篇论文解答了一个关于蛋白质质量控制的长期疑问:机体是如何精确地选择错误折叠蛋白进行降解的。这一新描述的系统有可能是治疗神经退行性疾病的一个有价值的靶标。”

两阶段回收利用

在所有功能正常的细胞中,两个系统维持了蛋白质质量。第一个是伴侣蛋白,像将纸张折叠成折纸形状的手指一样,伴侣蛋白引导了氨基酸链折叠成它们最终的、正确的蛋白质形式。第二个是回收系统,其负责处理错误折叠蛋白,最终将它们分解为单个氨基酸。这一系统涉及蛋白酶体,一种存在于整个细胞质和细胞核中的蛋白质复合体。“然而目前并不清楚畸形蛋白质是如何被识别及穿梭至蛋白酶体接受降解的。这项研究推动了这一领域向前发展,因为大家证实了这一系统为许多类型错误折叠蛋白所共用,”杨晓鲁说。

除鉴别出了清除错误折叠蛋白的系统中按部就班的作用分子,他们还确定了这一系统的作用方式。其是一个两蛋白接替系统。

第一个蛋白是PML/TRIM19,它负责识别错误折叠蛋白的一些特征,如暴露的疏水内核,其突出并促进了有毒蛋白质团块的形成。PML通过识别这一以及其他的独特特征,选择性地与错误折叠蛋白相互作用,用称作为SUMO的小蛋白质链标记出错误折叠蛋白。SUMO修饰的错误折叠蛋白随后被第二种蛋白RNF4识别,RNF4给它们带上称作为泛素的另一种小蛋白质链标记。泛素链是一种可被蛋白酶体识别的信号,由此导致了错误折叠蛋白质降解。

该研究小组随后利用1型脊髓小脑性共济失调(SCA 1)小鼠模型,证实了这一清除系统的生理重要性。SCA1是一种可引起运动和平衡问题的致命性神经系统疾病。ATXN1突变引起了SCA1,它与DNA构件胞嘧啶(C)、腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)重复序列片段多次串联出现在基因中有关,其编码了一段连续的谷氨酰胺氨基酸。正常情况下,CAG片段在基因中重复4-39次。在SCA1中,CAG片段重复次数达到40-80多次,导致了异常长的ataxin-1蛋白,其折叠成错误的3维形状并在在细胞核中形成团块。研究小组证实,缺失PML加剧了SCA1小鼠中扩张CAG重复引起的行为和神经病理学缺陷,表明PML通常发挥作用防止了神经退行性疾病。

PML蛋白还与一些肿瘤的形成有关,这也是作为癌症生物学家杨晓鲁参与这类研究的原因。

“从这一项目中获得的常识,为找到神经退行性疾病的新治疗靶点提供了可能。或许一些新药可通过提高PML或RNF4的作用来促进这一清除系统,或有可能抑制一些SUMO抑制因子和泛素标记过程,”杨晓鲁说。

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