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揭示DNA修复的后备系统

日期:2014-06-04 00:00:00

 来自纽约大学Langone医学中心的科学家们在一项新研究中证实,两种酶Srs2和Exo1联合作用,阻止和修复了生长酵母细胞中的常见遗传突变。

由于这样的机制通常在整个进化过程中保守存在,研究人员认为这些研究结果至少在一定程度上表明了在人类中有可能存在一种相似的DNA修复工具箱,其有可能成为控制某些癌症以及治疗Aicardi-Goutieres综合征的一个靶点。Aicardi-Goutieres综合征是一种罕见的酶相关遗传疾病,这种致命性的神经系统疾病只存在于意大利、阿尔及利亚和日本一些小城镇的少数家庭,及北美印第安克里族人中。

在发表在6月1日《自然》(Nature)杂志上的研究报告中,纽约大学Langone医学中心的研究人员在耶鲁大学同事们的帮助下,发现了在DNA复制过程中当称作为rNMPs的分子亚基插入到DNA中时,成对的酶作用阻止并修复了生成的错误。rNMPs是DNA的化学近亲RNA的基本构件。

研究人员说在细胞生长过程中随着DNA复制会自然出现一些错位的rNMPs,一些酶会将这样的外源入侵物识别为损伤。如果不能除去这些损伤,它们会提高DNA密码变异的可能性,如果允许其发生累积,会导致酵母和人类细胞基因组不稳定,并可引起细胞死亡和促癌免疫反应。

资深研究员、纽约大学Langone医学中心酵母遗传学家Hannah Klein博士说:“酵母与人类共享三分之一的遗传组成,利用来自酵母的一些线索,大家的研究第一次揭示了一个非常强大的后备DNA修复机制在适当的地方应对了常见的rNMP诱导的突变。没有这一强大的DNA修复后备系统,细胞将死亡。”

其中一个关键的研究发现就是,证实Srs2酶帮助打开了紧束的、梯状酵母DNA结构,使得另一个酶Exo1能够切除掉所有错位的rNMPs。在复制过程中这样的rNMPs错误插入会损害DNA,往往是一些致命性的结构改变。过去已知这两种酶在DNA复制和修复中起作用,科学家们说这是首个证据证实了它们在防止和纠正rNMP衍生突变中起作用。

此外,该研究小组发现,Srs2-Exo1细胞修复机制阻止了RNaseH2基因编码的第三种酶发生缺陷的酵母中累积突变。RNaseH2酶是细胞生长过程中rNMPs的主要清除机制,在DNA修复中起重要作用。但是在RNaseH2酶和Srs2均缺陷的酵母中,突变、染色体丢失及染色体断裂的数量增高了10倍。

根据Klein博士所说,研究小组的研究还第一次揭示了Srs2和Exo1是如何支撑RNaseH2酶的常规rNMP维护功能的,阐明了自然需要不断地平衡细胞生长、遗传突变和DNA修复来阻止疾病和细胞死亡(延伸阅读:Science解答60年细胞生物学谜题)。

Klein博士谨慎地表示,尽管尚未发现人类Srs2相似物,Exo1已被发现存在于人类细胞中,因此有可能在人群中存在一种相似的后备DNA修复机制。如果进一步的测试证实可以在人类中操控它的修复功能,这一酶机制有可能成为停止或逆转RNaseH2突变衍生癌症的基础。Klein博士说,在RNaseH2缺陷酵母细胞中解析肿瘤的形成机制,对于制定及测试针对人类的潜在疗法至关重要。

其他的研究表明了RNase H2过度生成是许多癌症,包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌以及白血病、黑色素瘤和精原细胞瘤的一个遗传特征。在人类RNaseH2酶缺陷也已知是Aicardi –Goutieres综合征背后一个主要的遗传标记。Klein博士说,更具体地说来,或许可以利用这一酶修复机制来破译和消除RNaseH2酶缺陷的根本原因,

主要研究人员、酵母遗传学家Catherine Potenski博士表示,研究小组计划接下来调查是否还有其他的生物因子充当了可能的第三后备修复机制作用于Exo1,并调查哪些因子可能触动了更容易导致癌症的RNaseH2突变。

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