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lncRNA究竟是大咖还是小角色?

日期:2014-06-11 00:00:00

RNA曾被认为只是细胞中的信使分子,后来人们逐渐意识到,RNA具有许多不同的形态和出人意料的功能。近年来,神秘的长非编码RNA(lncRNA)受到了广泛关注,它们的存在是否有意义一直是相关领域的热点话题。

长非编码RNA是长达两百个核苷酸以上的RNA链,此前有研究指出lncRNA与发育、癌症、疼痛和炎症有关。但也有不少人认为,它们只是基因组中的垃圾,是基因转录产生的欺骗性副产物。

在上个月的冷泉港基因组生物学会议上,研究者们展示了一些新证据,证明lncRNA研究并非徒劳无功。举例来说,人们发现在不同组织中有些lncRNA是完全相同的,有些lncRNA对于小鼠的生存必不可少。现在,研究者们已经逐渐从求证lncRNA是否有功能,转变为探讨它的作用机制,哈佛大学的分子生物学家John Rinn说。

大约二十五年前,有两个lncRNA成为了头条资讯:人们发现H19与癌症和胎儿生长有关,而Xist可以关闭第二个雌性X染色体,以确保基因的正确活性。当时这些lncRNA被认为是细胞中的特例,直到2005年大型项目FANTOM揭示了三万五千种ncRNA。这一发现旋即引起了热议,康奈尔大学的计算生物学家Adam Siepel说。

人们推测lncRNA可以通过多种途径起作用,例如帮助调控蛋白结合DNA从而影响基因活性,或者自己结合在双螺旋上。然而由于特定lncRNA在生物样本中的量很少,一些研究者始终怀疑它们到底有没有功能。牛津大学的基因组学家Chris Ponting指出,lncRNA序列在物种之间并不是很保守,而重要的遗传物质应该是很保守的。

去年年底,Rinn尝试解决这一争议。他在去年12月31日的eLife杂志上发表文章,描述了在小鼠中失活18种lncRNA基因的效果。他们挑选没有与任何蛋白编码基因发生重叠的lncRNA进行敲除,结果有三只敲除小鼠没有活到成年就夭折,另外两只具有生长缺陷。

这一结果并未使Ponting等人信服,因为敲除lncRNA基因可能破坏了影响基因活性的调控DNA。

尽管如此,越来越多的人开始认同lncRNA的功能性。冷泉港实验室的Philippe Batut在这次会议上先容了自己的研究结果,他对两千五百万年前就分支开的五种果蝇进行了比较,发现有一千多种lncRNA是保守的,不像是毫无生物学功能的分子。

Ponting的看法也开始转变。他与牛津大学的Wilfried Haerty、以及Lieber脑发育研究所的研究人员合作,鉴定了307个大脑样本的所有RNA序列。他们发现大脑组织中含有数千种lncRNA。Haerty指出,这些lncRNA中大约18%只存在于特定个体,可能只是随机转录的无用分子。但有2728个lncRNA在一半以上的样本中表达,251个lncRNA在所有样本中均有表达。而且这些lncRNA的序列与活化转录的化学标签发生了重叠。对于Ponting来说,问题已经从lncRNA是否有功能,变成了哪些lncRNA有功能。

Rinn也在会议上提出了有关lncRNA功能的新证据。他和哈佛研究生Moran Cabili、宾州大学的Arjun Raj、Broad研究所的Aviv Regev开发了一种新的方法,通过添加与lncRNA序列匹配的荧光探针,在不同的人类组织中进行lncRNA单细胞成像。研究显示,许多lncRNA的分布并不是随机的,有的存在于细胞核,有的存在于细胞质。Rinn指出,如果lncRNA是垃圾分子,就会在细胞中随机散布。

不过,仍有一些研究者认为lncRNA只是细胞生物学中的小角色。“我不喜欢这种热炒的新概念,”日内瓦大学医学院的基因组学家Emmanouil Dermitzakis说。“我不认为应该在这上面投入更多。”

更多研究者则看到了这一领域取得的进展,“至少大家现在可以确定,lncRNA并不只是细胞中的垃圾,”加州理工的lncRNA研究者Mitchell Guttman说。“只不过大家还不知道它们的功能和作用机制。”

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