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PNAS:高通量测序揭示B细胞的生死抉择

日期:2014-06-11 00:00:00

作为机体免疫应答的中坚力量,B细胞时刻准备着识别和摧毁入侵机体的抗原(包括感染和癌细胞)。为了做好这项工作,每一个新生B细胞都配备了高度特异性的武器——与抗原特定部分选择性结合的抗体蛋白。B细胞的成熟要经过仔细的筛选,要么被选中得以成熟,要么被淘汰而死去。这一过程的关键在于,决定B细胞特异性的抗原结合区域。

日前,BIDMC(Beth Israel Deaconess Medical Center)的研究人员在高通量测序技术的帮助下,发现了一个不依赖于抗原结合区的B细胞筛选机制,这项研究发表在本周的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

“B细胞在疫苗接种、感染、自身免疫、衰老和癌症中具有必不可少的作用,”文章的资深编辑,BIDMC的Ramy Arnaout说,他也是哈佛医学院的病理学助理教授。“大家惊讶的发现,抗体的非抗原结合部分也能够决定B细胞的生存,特别是连接着抗原结合区和信号传导区的‘肘部’。”

B细胞的抗体生成需要将一组基因混搭在一起(VDJ重组)。这三种基因组成的区域是抗体上最多样化的部分,也被称为互补决定区CDR3。

“长期以来,CDR3被认为是抗原结合最重要的决定因素,”Arnaout说,他一直致力于免疫组学研究。因此免疫学家在研究感染过程和开发新疫苗时,往往将注意力集中在CDR3上,认为抗体的其他部分都是次要的。

在这项新研究中,Arnaout和同事选取了小鼠的不成熟和成熟B细胞,对两百八十万重组的重链基因进行了深度测序。“最初大家是想研究,在B细胞的成熟过程中,CDR3区域的选择如何改变抗体库(antibody repertoire),”Arnaout说。但他们意外发现了抗体“肘部”区域的重要性,这一区域由重链可变区(VH)编码,位于抗体可变区和保守区域之间。

研究人员发现,肘部区域比较“松散”的B细胞更容易成熟,其效果不依赖于CDR3序列。而且这样的选择机制要大于以CDR3为基础的B细胞筛选。

“B细胞的选择和成熟依赖于信号传导,”Arnaout说明道。“抗原结合就是信号,但它需要经过肘部才能传达给细胞。正因如此,之前有研究显示,破坏肘部会在不影响抗原结合的情况下中止信号传导。大家认为,松散肘部可能影响了细胞对抗体结合的感知,细胞在此基础上决定是上前抵抗还是鸣金收兵。”

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