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从HIV自控者体内发现艾滋病毒弱点

日期:2014-07-18 00:00:00

美国麻省综合医院(Massachusetts General Hospital,MGH)和拉根研究所(Ragon Institute)的研究人员发现了HIV自控者免疫系统的多种保护方式,这些HIV控制者能在没有药物治疗的情况下自身控制HIV感染,阻断了病毒复制周期的关键步骤。该团队发现肿瘤抑制分子p21抑制了HIV病毒RNA转录为DNA的过程,即反转录过程。该研究表明HIV病毒反转录需要细胞周期蛋白依赖的激酶(CDK2)酶,进而上调p21,从而阻止病毒反转录。

目前临床治疗HIV感染的大多数药物都是靶向病毒复制的关键步骤,但是并不清楚天生抑制反转录过程能否成就临床治疗方法。HIV感染者中不到1%的患者在没有抗病毒药物治疗的情况下天然抑制了病毒复制,自身具有维持病毒低水平的能力(低到用标准方法检测不到)。自2006年以来,拉根研究所的研究人员一直领衔着一项国际HIV自控者的研究,旨在揭示人类拥有这种稀有能力的机制。该项目已经招募了1 500名自控者,并在病毒最初的靶点CD4 T细胞上发现了一些免疫因子。2011年,研究人员发现了HIV控制者体内CD4细胞的p21表达明显升高,而一旦敲除p21能增强病毒复制,这表明p21表达干扰了两个反转录过程,一个是产生病毒DNA,进而整合到被感染的CD4细胞;另一个是利用制造出新的RNA分子制造新的病毒颗粒。

此次试验旨在研究p21抑制反转录的分子机制。p21可用来抑制CDKs。该研究团队分析了p21是否通过阻断CDK达到抑制反转录的效果。在一系列实验之后,研究人员发现CDK2酶可以保护反转录酶避免病毒被细胞酶降解,进而在反转录酶找到识别CDK2的活性位点,表明p21抑制了病毒RNA的反转录,阻断了CDK2保护功能。由此可见p21通过间接机制阻止了病毒的反转录过程,而没有通过与病毒的直接作用。而目前抗病毒药物的抑制病毒反转录活动多通过反转录分子结合作用实现药效,然而病毒可通过序列突变绕开这一过程,进而产生抗药性。而这项研究证实了HIV依赖人蛋白进行复制的程度,而这种依赖暴露了病毒抑制机体免疫系统的独特之处。研究人员希翼能识别这种病毒的弱点,从而设计新的治疗策略。

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