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细胞表面糖类物质参与的信号传导

日期:2014-07-31 00:00:00

众所周知,细胞膜上覆盖着各种糖结合蛋白。最近,有新的研究发现,这种糖结合蛋白所形成的被膜的物理性质,在癌细胞的存活、肿瘤转移等方面发挥着重要的作用。

细胞膜是细胞与其外环境之间进行信号交换的重要界面。细胞膜由脂类物质构成,并且包含跨膜蛋白及脂类结合蛋白,这些蛋白质可以通过与糖类物质之间形成共价键,被进一步修饰形成糖蛋白。癌细胞通常比正常细胞具有更高水平的糖蛋白,如粘蛋白-1(mucin-1),个体糖蛋白可以发挥传导环境信号的作用,直接促进恶性肿瘤的发生。多个糖蛋白也可以聚合形成多糖包被。Paszek等人的研究结果阐明这种多糖包被是如何调节细胞膜表面的受体聚集状态,从而影响细胞内信号传导,并进一步导致恶心肿瘤转移的发生的。

研究者发现这种多糖包被的厚度,对受体-配体相互作用中的空间及瞬时的性质而言,是一个关键性的决定因素。具体来说,他们发现癌细胞的多糖包被发挥着“动力捕获”(kinetic trap)的作用,可以增加细胞表面上适宜受体-配体进行相互作用的区域,并促进受体聚集。整合素是一种跨膜受体,与细胞外基质(ECM)蛋白相结合,在生化组成及细胞外环境性质两方面都是关键的信息传递者及整合者。Paszek等人发现,具有较厚的多糖包被的细胞,更容易通过整合素接收到促进细胞生存的信号,这是由于多糖包被的“动力捕获”性质所造成的。由于这一作用可以帮助癌细胞在多种组织,及向远处器官转移过程中它们必须通过的液体环境内生存下来,因此促进了肿瘤细胞的转移。

研究者为了对单个糖蛋白与多糖包被的信号传导功能进行比较,他们合成了一系列大小各异的含糖聚合物,并使其具有与糖蛋白相似的物理性质。然后,他们分别对可以突出细胞外3纳米、30纳米及80纳米的含糖聚合物在通过整合素进行信号传导方面的作用进行了检测,整合素的长度大概为20纳米。结果发现,正如早前使用计算机模型所预测那样,长的(80纳米)含糖聚合物可以扩大细胞膜与细胞外基质之间的距离,并且可以降低整合素与ECM结合的总体速度。新的整合素-ECM相互作用更倾向于发生在已经存在的附着位点附近,从而增加细胞表面整合素的聚集。长的含糖聚合物不会出现在整合素聚集的位置。相反,短的和中等长度的合成含糖聚合物则不会影响细胞表面整合素的聚集,即使其在细胞表面的密度很高,也不会有影响。

接下来,研究者对自然糖蛋白粘蛋白-1的功能进行了研究,此种蛋白在很多癌症中都被发现会有10到100倍不等的上调表达,并且可从细胞表面伸出200纳米甚至更长。和长合成含糖聚合物类似,Muc1的表达可以扩大细胞-ECM之间的距离,提高细胞-ECM的附着,并且增大整合素聚集簇的大小。与动力捕获模型所预测的一样,ECM结合整合素很少进入已经被Muc1占据的区域。所有这些效应都不需要Muc1在细胞质内侧的部分参与发挥作用,这说明了糖蛋白的细胞外部分的物理性质,才是这一过程中的关键角色。

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