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Nature揭示p53全新功能

日期:2014-08-05 00:00:00

CHARGE综合征(CHARGE syndrome)是一种罕见的先天性症候,缩写CHARGE的每个字母分别代表了这一症候最常见的一些症状:眼缺损、心脏缺陷、后鼻孔闭锁、生长和/或发育迟缓、生殖和/或泌尿系统异常,耳畸形及耳聋。每1万名新生儿中就有一位罹患这种综合征。

最初,研究人员调查的是p53蛋白的肿瘤抑制特性,而非探究这种发育障碍。但当小鼠模型形成一组奇怪的缺陷时,研究人员追踪一连串的线索,将p53与CHARGE综合征关联到一起。

起初研究人员构建出了一种表达突变p53蛋白的小鼠模型,旨在调查p53在抑制肿瘤方面的表现。让他们感到惊讶的是,只表达突变p53蛋白的小鼠存活下来。那些携带了一个拷贝突变p53以及一个拷贝正常p53的杂合子小鼠,形成了CHARGE的一些症状,并死于子宫内。

P53是一种细胞质量控制调控因子。当它识别出病变细胞时,它会触动其他的蛋白质来杀死细胞或是阻止细胞分裂。在发育人体或小鼠中,其他一些蛋白可关闭p53使得它不会无意中杀死一些重要的细胞。研究人员构建的这种突变p53其off开关存在缺陷,它也无法与其他的蛋白质沟通来激发细胞死亡。因此,只包含突变p53的小鼠能够存活至成年期。

但当小鼠拥有一个拷贝的突变p53基因以及一个拷贝的正常p53时,生成的蛋白质形成了杂合蛋白。这些杂合p53蛋白不能被关闭,但它们保留了触动细胞死亡的能力。有趣的是,这些蛋白只影响某些类型的细胞,引起CHARGE综合征的一些症状。Attardi说,结果表明p53有可能在其他的发育障碍中发挥了作用。

Attardi说:“它再次说明了p53必须受到严格的调控。它需要在适当的时间和地点被开启。如果不是这样的话,它就可能造成损害。”

尽管一直以来将CHARGE综合征与CHD7基因突变关联在一起,其机制仍是一个谜题。Attardi研究小组探讨了p53与CHD7的联系。他们发现CHD7蛋白可以让p53保持关闭。

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