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发现抗炎药的脱靶效应

日期:2014-08-25 00:00:00

研究人员发现,三种常用的非甾体抗炎药物(NSAIDs)改变了细胞膜内一些酶的活性。研究结果表明,如果高于允许剂量和/或长时间服用药物,这些NSAIDs和其他影响细胞膜的处方药或许会产生广泛有害的副作用。

研究人员说,从较为积极的角度讲,他们的研究工作为药物开发者们采用一种测试来预测及避免他们生产的新药出现这些副作用奠定了基础。约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学副教授、霍华德休斯医学研究所研究员Sinisa Urban博士说:“当药物设计者们思考可能的副作用源头时,他们往往考虑的是与他们靶向的蛋白质相似的蛋白,他们要确保后者不会受到这种药物的影响。但大家的研究小组发现,一些影响细胞膜的药物可以改变完全与靶标无关的一些蛋白质的活性。”

与实验室的博士后研究人员Syed Moin一起,Urban一开始调查了细胞膜对于嵌入在膜内的一组“细胞剪刀”:菱形蛋白酶(rhomboid protease)的活性影响(延伸阅读:《Cell》新文章:无差异“盘查”蛋白质的酶 )。当菱形蛋白酶切割一些蛋白之时,细胞膜会释放出分解蛋白。有可能半个蛋白继续向其他的细胞发送信号,或是蛋白质的两半最终都被降解以阻止其进一步发挥功能。这取决于切割的这些特异蛋白的职责。

Urban说,他们已经了解到菱形蛋白酶通过一种不同寻常的方式来“决定”切割哪些蛋白:它们会寻找那些结构不稳定的蛋白。由于某些蛋白质天生较稳定或是不稳定,菱形蛋白酶拥有一些或多或少可能遭到切割的“蛋白质客户”。

细胞膜为嵌入膜中的蛋白质提供了一定的支撑,基于这一事实Urban尝试去改变细胞膜的一些物理特性,看看一些变化是否会改变菱形蛋白酶切割哪种蛋白质。

他用两种化合物处理了人类细胞:一种可使得细胞膜更加柔软,另一种可改变细胞膜的形状。如猜想的那样,菱形蛋白酶开始切割通常情况下不会切割的蛋白质:β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和信号蛋白Delta,同时继续切割它们的标准“客户”。 Urban说,这表明这些酶丧失了区别客户和非客户的能力,或是当细胞膜发生改变时非客户蛋白开始表现得像客户蛋白。

意识到许多的药物都是最终靶向细胞膜,Urban评估了某些药物对于菱形蛋白酶识别正常客户的影响。

近期的一些研究检测了某些处方NSAIDs修复γ分泌酶功能的能力。γ分泌酶是另一种膜蛋白酶,有100多种不同的客户蛋白,其中最出名的就是APP。 当γ分泌酶在“错误”的位点切割APP时,它生成的一些短蛋白质片段会在大脑中聚集成块,进而引起阿尔茨海默氏症。

根据这些研究,一些批准用于治疗严重关节炎的处方NSAIDs,例如氟比洛芬(flurbiprofen),可使得γ分泌酶不太可能在错误的位点切割APP,但对于它们如何做到这一点的还不清楚。

如果药物可通过改变细胞膜来改变γ分泌酶的活性,研究人员认为它们或许可对菱形蛋白酶产生相似的影响。因此,Urban用氟比洛芬、吲哚美辛和舒林酸处理了细胞,药物的浓度与按允许剂量服用它们的患者血液中的药物浓度相似。菱形蛋白酶再次切割它们不应该切割的如APP和Delta一类的客户蛋白,与用改变膜的化合物处理的结果一样。

当用非处方NSAIDS,如阿司匹林、布洛芬和萘普生等处理细胞之时,菱形蛋白酶切割的客户蛋白范围略有增加。

为了测试NSAIDs对于细胞膜的直接影响,Urban利用了一种工具来测量熔解温度。细胞膜中的分子组成可以提高或降低它“熔解”的温度。“较低的熔解温度意味着细胞膜更加的柔软,研究人员发现相同的处方NSAIDs降低了细胞膜的熔解温度,导致了菱形蛋白酶去切割非客户蛋白。

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