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RNAi治疗的大时代

日期:2014-09-10 00:00:00

RNA干扰(RNA interference,RNAi)是一种基因转录后沉默机制,在自然界就存在这种机制。16年前,科学家们开始关注这种机制用于治疗的潜力,尤其是对一些常规药物无能为力的疾病,比如癌症。但是,十多年来,RNAi治疗手段通往临床应用的路途却如过山车一般充满波折。

RNAi在哺乳动物中已经有了很多研究。一种由70个bp左右的双链RNA序列构成的短发夹RNA(short hairpin RNAs,shRNA)被导入到胞质内,Dicer酶将它们切割成21个bp左右的siRNA。siRNA的反义链进一步形成RNA沉默复合体(RNA-induced silencing complex,RISC),该复合体可以结合到与其配对的mRNA上并引导mRNA被降解,从而阻止蛋白翻译。在自然过程中,RNAi是基因组抵御入侵者的一个主要手段。而作为治疗手段,RNAi则具有清除致病蛋白的作用。更关键的是,这种现象在哺乳动物中是高度保守的。科学家已经对许多物种进行了研究,它们都可以利用siRNA实现稳定而持续的RNAi效应。很多科学家相信,RNAi可以很快在人体中实现相同的效果。

在初期实验中,研究者将未被修饰过的siRNA直接注射进入眼睛和其他器官中,siRNA直接释放进入血液,会被酶降解,且无法穿过细胞膜。将siRNA包裹进脂质纳米粒(lipid nanoparticles,LNP)中,可以把siRNA从血液输送到疾病细胞内。当初期设计的siRNA LNP在动物模型中实验时,科学家发现这些颗粒大多数进入了肝脏。肝脏内血管高度密集,内皮细胞上充满了直径约100nm的小孔,足够直径70到80nm的LNP在运输途中经过肝脏时进入肝细胞。而且,一旦LNP进入血液,它们会很快被载脂蛋白E覆盖,该蛋白会与肝细胞上的受体结合,让LNP更容易进入细胞。

许多有前景的肝脏RNAi药物都是利用这些机制设计的。制药企业Alnylam已经在临床领域开发了15种RNAi治疗手段。其中,最先进的是LNP类siRNA药物patisiran(ALN-TTR02),这种药物用于甲状腺素运载蛋白(transthyretin,TTR)相关淀粉样变性,这种肝脏疾病会引起心衰,目前没有好的治疗手段。今年4月,该企业报道了此药物临床II期实验结果,效果明显,同时表明TTR蛋白是这种疾病的主要诱因。

另一个LNP类siRNA药物ALN-PCS02可以降低一种名为PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)的酶表达量,达到治疗遗传性高胆固醇的目的。在32名志愿者参与的I期临床实验中,ALN-PCS02把他们体内的低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平降低了57%。

RNAi在对抗病毒感染方面也展示出不错的潜力。保守估计,在全球范围内,B型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)已经感染了超过3亿人,它所引起的肝硬化、肝功能衰竭和肝癌每年造成至少780万人死亡。但是传统的干扰素疗法对很多HBV感染的病人没有效果,而新的口服核酸类药物虽可以抑制HBV复制,但是如果病毒DNA序列整合进入宿主DNA,便无法再起到治疗作用,宿主细胞仍然能够制造足够数量的病毒表面抗体,损伤免疫系统。要直接阻断病毒抗原制造过程,才可以恢复免疫系统,从根本上清除肝部病毒。

从积极的角度看,RNAi疗法比现有HCV药物有非常大的潜在优势。病人只需要接受一次注射,不需要每天服药,整个过程就完成了。这对于缺少定期治疗的病人非常有用 。对于癌症来说,RNAi或许也可以成为一个强有力的武器,尤其是对于目前没有靶向药物的致癌基因。以MYC为例,该基因同很多种癌症发生有关,但是目前还没有对抗这个基因的有效药物,RNAi则给研究者提供了一个有力工具,它不像小分子药物和生物制剂通过抑制突变蛋白来控制癌症,而是直接阻断蛋白产生过程。

全世界的制药企业和学术界都在研究靶点更多、药力更强的RNAi药物,今年7月,在MIT科赫研究所举办的RNA技术夏季研讨会上,很多专家先容了他们的最新方案。例如,MIT教授Sangheeta Bhatia先容了一种新的纳米颗粒,这种颗粒利用特殊设计的多肽把siRNA包裹起来,使得它可以直接穿过细胞膜进入肿瘤。利用这种方案设计出的第一个实验药物可以抑制新发现的致癌基因DNA binding 4(ID4),提高卵巢癌小鼠模型的存活率。另一位MIT副教授Daniel Anderson先容了其利用PEG-脂类,脂肽,磷脂,胆固醇和siRNA通过复杂组装产生LNP的方案,其药效比早期设计高将近100倍。

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