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G蛋白偶联受体的关键一步

日期:2014-09-12 00:00:00

G蛋白偶联受体(GPCR)是细胞表面的一种重要受体,介导细胞外信号的跨膜传递。GPCR识别信号之后,是怎样通过构象改变启动细胞内部应答的呢?

EPFL的科学家们通过计算机建模,向人们展示了GPCR结构转变的详细过程。他们发现,GPCR内部会形成一个持续性的水通道,这一步骤是信号跨膜传递的关键。人们可以在此基础上,根据小分子干扰GPCR水通道的能力,筛选出更有效的治疗药物。相关论文发表在近期的Nature Communications杂志上。

GPCR是一个庞大的跨膜蛋白家族,大约有八百个成员,这些蛋白在细胞表面识别并结合特殊的信号分子(配体)。GPCR的细胞外部分与配体结合之后,会将信号传递到细胞膜内。然而,G蛋白将信号放大并通过一系列生化反应激活细胞应答。

上述过程对于细胞的正常功能至关重要,发生一点小故障就可能引起严重的疾病。正因如此,GPCR成为了现代药物开发中最重要的靶标,目前临床上的许多药物都是针对GPCR起作用的。在分子水平上理解GPCR的作用机制,有助于开发出治疗癌症、糖尿病、精神障碍、炎症、免疫和心血管疾病的新药物。

此前,人们已经通过X射线晶体衍射获得了一些GPCR的3D结构。然而,这些静态的结构无法展示GPCR在信号传递过程中发生的结构改变。

EPFL的Horst Vogel领导研究团队,通过分子动态计算机模拟,分析了GPCR在传递信号时的3D结构转变,鉴定了其中最为关键的一步。研究显示,GPCR的细胞外部分与配体结合之后会发生一系列的结构改变,允许水分子进入GPCR内部,并最终形成持续性的水通道。这个通道从配体结合位点一直延伸到受体的细胞内区域。(延伸阅读:Nature:G蛋白偶联受体的结构保守性)

研究指出,上述结构改变以及水通道的形成,是G蛋白活化所必需的过程。G蛋白激活之后,就会对信号进行放大,进而启动细胞内部的应答。

“发现这些内部水通道,为开发GPCR新药奠定了基础,”Horst Vogel说。“寻找那些能结合GPCR并影响水通道的化合物,有望发现更有效的治疗药物。”

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