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蛋白激酶TAK1调控免疫信号通路的新机制

日期:2014-10-16 00:00:00

TAK1TLRs(toll-like receptors)IL-1R(interleukin-1 receptor)信号通路中的一个关键激酶。尽管现有的研究已表明TAK1上位于蛋白激酶结构域上的第184位和第187位的苏氨酸的磷酸化对于其激酶的激活至关重要,但对于它是如何完全激活的深入机制仍不太明确。

 

在本研究中,夏总平课题组发现TAK1上第187位的苏氨酸的自磷酸化是由其C端的coiled-coil结构域介导的分子间相互作用而实现的。进一步的研究发现TAK1上第412位丝氨酸的磷酸化对TAK1的激酶活性以及其所参与的炎症信号通路(tnf-α,LPSIL-1β刺激)有重要的调控作用。通过体外激酶实验和sirna介导的基因沉默实验,课题组发现蛋白激酶A家族的两个成员PKACα和PRKX介导了TAK1412位丝氨酸的磷酸化,参与炎症信号通路和炎症因子诱导的调控。在模式动物斑马鱼的TAK1中,与第412位丝氨酸对应的是第391位丝氨酸。

 

通过在斑马鱼胚胎进行morpholino介导的基因沉默和过表达外源基因拯救实验,该课题组发现该位点的磷酸化对NF-κB信号的调控作用在低等动物中同样保守存在。这项工作揭示了PKACα和PRKX可以通过磷酸化TAK1从而调控免疫信号通路的新机制,加深了对炎症调控机制的理解。

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