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可以干扰癌基因KRAS活性的分子

日期:2014-10-20 00:00:00

KRAS基因可以生成的一种叫做K-Ras的蛋白影响了细胞的分裂时间。K-Ras突变可导致正常细胞失控性分裂以及癌变。这些突变尤其常见于肺癌、胰腺癌和结肠癌中。此外,携带这一突变基因的人对治疗不太敏感。30年来,研究人员都未成功尝试开发出一种药物来抑制K-Ras。德克萨斯大学Harold C. Simmons癌症中心成员、放射肿瘤学和生物化学助理教授Kenneth Westover实验室调查了癌症的分子基础,以求开发出一些可破坏癌症生物学,并有潜力成为治疗方案的化合物。由于KRAS是癌症中最为常见的突变癌基因,Westover实验室尤其将KRAS作为了靶标。

 

基于以往的研究工作,Westover和同事们采用一种叫做x射线晶体学的技术,确定了当将SML添加到携带G12C突变的KRAS时发生的事件。这种KRAS突变体是和香烟有关的肺癌的一种标志,其存在于每年美国2.5万新增肺癌病例中。

 

研究人员发现,SML不可逆地与突变KRAS结合,使得KRAS G12C失活。SMLKRAS自然结合的一些分子GTPGDP发生了竞争,并且在GTPGDP处于极高水平的情况下也不能移除它。无论是GDP或是GTP都不能除去它,取而代之,这一特性使得SML成为了一种不可逆抑制剂。研究人员利用质谱法确定了SML不仅不可逆,且只选择性结合KRAS,而不会结合RAS蛋白家族中具有非常相似结构的其他近100个成员。

 

Westover 博士说““大家相信SMLKRAS的第一个不可逆的、选择性抑制剂。下一阶段,大家将改造SML化合物,推动在癌细胞,以及最终在动物和人类中开展研究。”

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