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CCP6蛋白调控血液巨核细胞谱系发育的机制

日期:2014-10-27 00:00:00

血液是维持机体生理功能重要的组成部分,然而,血液细胞谱系建立的机制仍尚未阐明。血小板在机体止血、新生血管形成以及天然免疫等过程中发挥着重要的生理作用。骨髓巨核细胞是血小板发育的前体细胞,关于骨髓巨核细胞生成、发育及成熟分化的分子机制目前阐释的并不清楚。范祖森研究组与田勇研究组合作,利用基因敲除小鼠模型系统探讨了羧肽酶CCP6蛋白对骨髓巨核细胞定向发育调控的分子机制。研究发现,胞内羧肽酶CCP6的基因敲除小鼠体内血小板增多、功能异常、骨髓巨核细胞增生,脾内也出现明显的巨核细胞增生灶。CCP缺陷小鼠巨核细胞在超微结构观察中呈现明显的不成熟特征,DNA倍性低,成熟障碍。通过Pulldown及质谱分析鉴定了有丝分裂纺锤丝检查点蛋白Mad2可以与CCP6相互作用。

 

CCP6的基因敲除使Mad2蛋白的多聚谷氨酸化修饰程度增加。研究鉴定了巨核细胞中,调控添加多聚谷氨酸化酶TTLL4TTLL6高表达,在体外重组的谷氨酸化修饰体系中,TTLL4/6可以为Mad2加谷氨酸化修饰,CCP6可以去除Mad2蛋白的谷氨酸化修饰。进一步鉴定了Mad2蛋白发生谷氨酸化修饰的位点,通过移植实验研究观察到TTLL6Mad2的谷氨酸化修饰调控了巨核细胞体内发育成熟过程。还发现,谷氨酸化修饰的Mad2结合Aurora B激酶的能力增强,CCP6的基因敲除促使Aurora B的磷酸化水平增强、活性提高。研究结果表明,机体内CCP6TTLL6通过调节Mad2的谷氨酸化修饰,调控了巨核细胞的成熟以及血小板的产生。

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