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BCL-2抑制剂治疗急性髓系白血病

日期:2015-01-28 00:00:00

近日,来自斯坦福大学医学院的科学家们在国际期刊nature medicine上在线发表了他们的最新研究进展,他们通过大规模RNAi筛选的方法,发现在急性髓系白血病中,IDH1R132H突变对抗凋亡基因BCL-2具有很强依赖性,用BCL-2特异性抑制剂处理,会导致含有IDH1R132H突变的细胞更易发生凋亡。

 
在之前研究中已经发现在急性髓系白血病细胞中,突变的异柠檬酸脱氢酶1和2会导致细胞内表观遗传图谱的改变。研究人员通过大规模RNAi筛选,试图找到导致含有IDH1R132H突变的细胞发生致死的基因,最终将研究重点锁定在抗凋亡基因BCL-2上。通过实验证明,IDH-1和IDH-2突变的原代AML 细胞对BCL-2的特异性抑制剂ABT-199具有更强的敏感性,而ABT-199是BCL-2高度特异的抑制因子,目前已经通过体外实验和异种移植模型进行临床验证。通过进一步研究发现,这种敏感性作用主要是通过(R)-2-HG对线粒体电子传递链中细胞色素c氧化酶的活性进行调控实现的,抑制细胞色素c氧化酶活性会降低线粒体对触发抑制BCL-2介导细胞凋亡的阈值,从而使含有IDH-1和IDH-2突变的原代AML细胞对ABT-199具有更强的敏感性。
 
综上所述,该研究成果表明携带IDH1/2突变的急性髓系白血病的病人可能会对BCL-2抑制剂产生应答,这为联合应用阻断线粒体电子传递链活性的药物和ABT-199治疗AML提供了一个清晰的分子基础。

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