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抑制白血病细胞增殖机制

日期:2015-03-04 00:00:00

来自复旦大学、加州大学圣地亚哥分校及北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员在新研究中证实,是WT1招募TET2来调控靶基因表达,抑制了白血病细胞增殖。这一研究发现发布在2月19日的《分子细胞》(molecular cell)杂志上。任职于复旦大学及北卡罗来纳大学的熊跃(Yue Xiong)教授、加州大学圣地亚哥分校的管坤良(Kun-Liang Guan)教授以及复旦大学的叶丹(Dan Ye)博士是这篇论文的共同通讯编辑。

 
TET蛋白家族的发现开辟了表观遗传与恶性肿瘤关系研究的新道路,3种TET蛋白均可催化5-甲基胞嘧啶(5mC)生成5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)。TET2 DNA双加氧酶通过调节DNA甲基化以及大量基因的表达,在调控细胞身份及抑制肿瘤发生中发挥了重要的作用。因突变等因素导致的TET2蛋白表达量及其催化产物5hmC含量减少与血液系统恶性肿瘤的发生发展密切相关。但像大多数其他的染色质修饰酶一样,目前人们尚不清楚TET2被招募到特定基因组位点的机制
 
Wilms肿瘤基因(Wilms tumor gene,WT1)是最早发现的与Wilms肿瘤的发生、发展有关的基因,其等位基因的功能缺失可导致Wilms肿瘤。WT1可以抑制胰岛素样生长因子Ⅱ、集落刺激因子、PAx2等多种生长因子及受体基因的转录,最先被认为是一种肿瘤抑制基因。近来认为WT1还具有激基因转录的功能,有类癌基因样活性,在肿瘤的发生中起一定作用。并且发现WT1在白血病细胞中高度表达并与白血病的发生、发展及预后有关。
 
在这篇文章中研究人员报告称,发现在急性髓系白血病(AML)中序列特异性的转录因子WT1以一种与TET2、IDH1和IDH2相互排斥的方式发生了突变。他们证实通常情况下,WT1可与TET2发生物理互作并将TET2招募至靶基因处激活它们表达。TET2以一种依赖于WT1的形式抑制了白血病细胞增殖及克隆形成。而多个源自AML的TET2突变则破坏了WT1与TET2之间的互作。这些研究结果揭示出了将TET2靶向基因组中特异DNA序列的一种机制。研究结果还为AML中WT1和TET2突变之间的相互排斥提供了一种说明,并证明了IDH1/2-TET2-WT1信号通路在抑制AML中发挥了重要的作用。
 
 

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