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转移瘤不可切除的晚期结直肠癌原发瘤切除的共识与争议

日期:2013-09-18 00:00:00

转移瘤不可切除的同时性晚期结直肠癌(mCRC)是指确诊结直肠癌的同时,患者已经伴发远处转移,而且转移瘤在技术上或肿瘤学上被认为不能切除。转移瘤是否可切除,是晚期结直肠癌是否能治愈的重要标准,而对于不可切除者,疾病已属于不能治愈,治疗原则就是控制症状、改善生活治疗,延长患者生存,因此,主要的治疗是全身化疗。

而在考虑原发灶是否应该切除时,主要看原发灶是否伴有症状,主要指已经或即将出现的肠梗阻、不可控制的原发瘤出皿、原发瘤穿孔和腹膜炎等,而这些症状会影响到后续的化疗、患者的生活质量乃至生存,当伴有这些症状时一般要求先行切除原发灶,维持消化道通畅,再米考虑全身化疗。对此目前没有争议。在单纯 5-FU治疗时代,由于没有更多有效治疗,临床处理策略基本上就是切除原发灶,后来随着伊立替康、奥沙利铂以及靶向药物的出现,大大提高了全身化疗的有效率,业界开始思考切除原发灶的价值及必要性。目前全球的主要指南(如NCCN和ESMO指南)均推荐除非有症状,否则不常规切除。最近,又有一些资料表明,切除原发灶,可能会让患者获益。对原发灶处理的变化过程,反应了业界对疾病本质认识的不断变化、越来越多有效治疗药物及手段的出现、mCRC的总生存越来越长的基本过程。

而对于初诊时肠道原发灶不伴有明显症状,暂时不会影响到后续化疗,该类患者是否应该切除原发灶,目前全球主流的治疗指南均不推荐马上切除原发灶,而推荐直接全身化疗,直到出现症状或者转移瘤也有机会获得手术切除时才再考虑切除原发灶。但在临床实践中,目前仍然存很大争议。

认为原发瘤应该切除的理由如下:可以防止穿孔、梗阻、出血等并发症发生,为化疗创造条件;尤其是在现有全身治疗疗效整体提高,患者生存时间延长的情况下,患者原发瘤在整个病程中出现上述并发症的风险也随之增加了。化疗过程中一旦出现需要手术干预的原发瘤相关症状,往往需要急诊手术,而此时由于化疗对全身情况、骨髓功能和机体免疫力等的影响,急诊手术并发症和死亡率都会增高;原发瘤切除后,肿瘤负荷减少,可能增加残余肿瘤对后续全身化疗等治疗的应答,带来额外的生存获益;原发瘤切除后会对患者的心理产生正面影响,增强治疗的信心。

认为不应该切除原发瘤的观点如下:手术会延迟了全身治疗(化疗)的开始,手术本身对身体状况的打击,导致肿瘤可能快速进展;手术本身也会带来并发症,影响后续全身治疗的开始,甚至增加新的并发症;手术创伤对患者心理的负面影响;新型化疗和靶向治疗使得有效率明显提高,会降低原发瘤出现相关并发症的危险,从而使得多数的手术变得没有意义;原发瘤切除对患者长期生存的意义未明。

由上可见,对于初诊时转移瘤不可切除、原发瘤没有明显症状的晚期结直肠癌,原发灶是否应该切除的争论焦点在于两点:原发瘤的存在是否会增加后续治疗中出现肠道相关并发症的风险?原发瘤的切除能否带来额外的生存获益?

一、原发瘤的存在与化疗过程中肠道并发症的关系

此问题关注的焦点是原发瘤如果不切除,在接受后续的全身化疗以后,和原发瘤相关的、需要手术干预的肠道并发症会不会增加,比如梗阻、穿孔、出血、腹膜炎等。源于既往临床观察和经验,认为原发瘤对单纯全身化疗的治疗反应不如转移瘤,尤其是肝转移瘤明显,因而容易在治疗过程中出现梗阻等相关并发症。

美国NSABP C-10试验探讨了转移瘤不可切除、原发瘤无症状的mCRC,接受mFOLFOX6 (5-FU/LV/奥沙利铂+贝伐单抗做为全身治疗,观察整个过程中出现的需要外科干预的原发瘤相关并发症的出现或因原发瘤导致的死亡(主要终点事件),结果发现86例患者中,仅有12例(14%)出现主要终点事件,低于试验预设的可接受发生率的上线25%而63例(73.3%直至死亡或随访结束并未出现原发瘤相关的症状。该试验认为mFOLFOX6+贝伐单抗化疗后并不增加原发瘤相关的梗阻、穿孔、出血或死亡,不必事先切除原发瘤。

众所周知,含贝伐珠单抗的治疗,会增加肿瘤穿孔、出血的风险,而NSABP C-10则证实其安全性,不会明显增加局部并发症的风险。

无独有偶,来自美国纽约MSKCC和Fox Chase癌症中心的资料也表明,后续化疗中需要手术干预的肠道并发症的发生率分别为7%和9.8%;英国伦敦Royal Marsden医院的研究则发现原发熘切除和不切除两组患者在化疗中出现肠道并发症的机会均为13%,不切除原发瘤并不会增加后续化疗中出现肠道并发症的风险。

在一项荟萃分析中,编辑分析了1999-2006年间发表的7项研究,纳入共850例原发瘤无症状、转移瘤不可切除的mCRC患者,分析初始手术切除原发灶然后全身化疗,以及直接全身化疗两种治疗模式,主要观察指标是各种模式下的并发症发生率。结果显示,直接化疗组,与原发瘤相关的最主要并发症是肠梗阻,总体发生率13.9% (95% CI:9.6%~18.8%),而肠梗阻更常发生于左半结肠和直肠部位的原发肿瘤,与右半结肠部位相比,梗阻发生率分别为21%比12%.而原发瘤相关出血发生率3.0% (95% CI:0.95%~6.O%),全都通过输血治疗而无需手术干预。该荟萃分析所纳入的研究中化疗过程中未见穿孔、腹膜炎和瘘道等并发症报道。

总之,目前越来越多证据认为原发瘤的存在,并不增加后续化疗中出现肠道并发症的风险,原发瘤发生需要外科干预并发症的总体风险一般在15%以下,全身化疗作为初始治疗是安全的,尚不推荐此类患者常规预先切除原发瘤。

二、原发瘤切除能否延长生存

由于缺乏专门针对此问题的前瞻性随机对照试验,目前所发表的均为回顾性资料(表1),尽管表中多数研究结果提示原发瘤切除在一定程度上带来了生存获益,但这些回顾性分析没有交待决定手术切除或不切除的主要原因、患者的一般状况等,病洌选择存在较大偏倚,这本身就会影响患者的预后;另外一个问题是,在表1中几乎所有原发瘤未切除的患者,中位生存在5~14个月,远低于目前mCRC接受标准全身化疗后的18~20个月的中位生存,提示未接受原发瘤切除的这组患者整体预后不良,生存差异很可能本身就是因为病例选择的偏倚所导致。而近来发表的两项系统分析,在将所有历史发表文献进行荟萃分析后发现:与全身治疗相比,原发瘤切除带来的生存获益是有限的。

2012在ASCO年会的一项法国研究结果,再次将业界关注的眼光吸引到这个话题上。这个研究表明,切除原发瘤能显著改善生存。法国的该项荟萃分析纳入了四项单独的关于 mCRC -线治疗的随机对照研究(FFCD 9601,FFCD 2000-05,ACCORD 13和NIL 16 987),共计1155例患者,分析病程中原发瘤切除对总生存的影响,在符合条件的810洌患者中,478例(59%)接受了原发瘤切除,并带来了显著的生存改善,综合了肿瘤部位、CEA、ALP、WBC、PS评分和转移瘤数目的多因素分析结果显示,原发瘤切除是独立的预后因素,显著提高了OS( HR:0.63 ,95% CI:0.53~0.75; P<0.0001)和PFS (HR:0.82,95% CI:0.70~0.95; P=0.0007)。进一步的分层分析发现,原发瘤位于直肠和CEA水平较低者更能从原发瘤切除中获益。该研究引发的后续关注和争议还在持续,尤其是病例选择偏倚的问题。

总之,目前对mCRC原发瘤切除能否带来生存获益仍存争议,也是最值得探索的焦点,需要开展前瞻性随机对照研究来证实。目前全球有两项相关试验正在进行,德国的SYNCHRONOUS试验于2011年1月开始招募患者,荷兰的CAIR04试验于2012年5月开始招募患者。

三、原发瘤切除的安全性

由于mCRC患者往往疾病范围广泛、营养状况及一般体力情况差、免疫功能低下,手术的安全性受到普遍关注,而后者则会明显影响到后续的治疗安排和康复,从而影响患者的预后。

关于原发瘤切除的手术安全性,系统分析发现手术死亡率0~4.6%,4个研究的荟萃分析发现死亡率2.7% (95% CI:1.1%~5.0%),术后并发症发生率18.8%~47%,严重并发症包括术后肠梗阻(13.2%)、出血(1.5%~3.9%)和败血症(2.3%~10.6%)。荟萃分析后发现总体来说,原发瘤切除后会导致11.8% (95% CI:4.4%~22.O%)的患者术后出现严重并发症。

如果原发瘤切除不能肯定带来生存获益,而且还会引起相关手术并发症,影响患者生活质量,那么,其价值就值得商榷。

四、未来临床研究的思路

从表1中可以看出,在既往的回顾性分析中,多数研究均显示原发瘤切除组的生存要明显长于单纯化疗组,而后者的中位生存期普遍在5~14个月,远低于目前mCRC接受标准全身化疗后的18~20个月的中位生存,提示未接受原发瘤切除的这组患者整体预后不良。而在法国的研究中,分层分析提示CEA水平较低者,从原发瘤切除中获得的生存优势最大,而当CEA>600ng/ml时,原发瘤切除已经不能带来额外的生存获益了(HR 0.9,95% CI:0.7~1.2),因为CEA水平在一定程度上反映了肿瘤的整体负荷,提示肿瘤负荷过大的患者也许不能从原发瘤切除中带来好处。

据此大家假设,预后不良的患者,也许不适合进行原发瘤的切除。事实上,预后不良的患者,往往疾病进展迅速,理论上更需要化疗等全身治疗来达到对肿瘤迅速控制的目的,这也是业界反对一开始即进行原发瘤切除的主要原因,因为手术会耽误全身治疗的开始,并让机体受到手术创伤。

大家认为原发瘤切除应该解决两个问题:挑选合适的群体(预后相对较好)和选择最佳手术时机(全身化疗前即手术可能不是最佳时机)。而目前全球的类似临床研究,设计上均未考虑到这一点,都是在全身化疗前决定是否切除原发灶,而大家认为这也许不是最佳时机。先行化疗是最佳的筛选手段。针对原发瘤无症状、转移瘤不可切除的转移性结直肠癌患者,可行的一种研究模式就是先行标准全身化疗一段时间(大约4~6个月),如果疾病得到控制,肿瘤没有进展,再进行随机分组,研究原发灶切除对预后的影响。这样一方面排除疾病快速进展的患者,可以想象,对该类患者来说,如果强力的全身化疗都控制不了肿瘤,再进行对机体有创伤的手术,应该是有害无益;另一方面,在化疗中出现原发瘤并发症的患者,可以直接接受原发瘤切除,不再进入研究。图1是建议的研究流程图。

五、小结

综上所述,对于原发瘤无症状、转移瘤不可切除的转移性结直肠癌,原发瘤是否切除的主要价值取决于两点:第一,原发瘤切除后能否后后续的全身化疗提供更好的治疗安全性,从目前的研究结论来看,认为这一点是没必要的,原发瘤不切除并不影响后续治疗的开展;第二,原发瘤的切除能否带来额外的生存获益,这尚存争议,既往的回顾性研究存在很大的选择偏倚,普遍结果都显示能带来生存获益,这可能是选择预后良好的患者进行了手术切除,因此,专门针对此问题开展前瞻性随机对照研究,意义重大,结果能引导、改变现有的临床实践。而一种有益的探索模式则是在全身化疗取得疾病控制的情况下,比较切除原发瘤和单纯化疗,能否带来更多的生存获益。期待更多的研究结果来为此临床问题的解决提供更多依据。

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