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基因诊断——耳科诊断领域的重大进步

日期:2013-09-29 00:00:00

人类基因组计划的完成使得生物医学的面貌将有很大的改变,而基因诊断是其中一个最直接影响当今临床医学理论和实践模式的技术革命。耳聋是临床上最常见的遗传病之一,据各国统计,每1000个新生儿中,有1至3名听力障碍儿童,其中至少一半与遗传因素有关。另外在大量的迟发性听力下降患者中,亦有很多患者由自身的基因缺陷致病,或由于基因缺陷和多态性造成对致聋环境因素易感性增加而致病。在我国,听力语言残疾者甚众,并以每年新生3万聋儿的速度增长,在我国累计有约30万对已生育聋儿的育龄夫妇面临再次生育选择和生育另一个聋儿的风险,他们需要明白发生耳聋的准确病因并需要相应的产前诊断技术来确保再次生育成功。每年在我国,由于抗生素的应用,发生了大量的药物性耳聋病例,在这些病人中有很大比例与线粒体基因突变(线粒体基因A1555G突变是最频发的突变)有关,这就迫切需要相关技术进行基因突变的新生儿筛查或用药前检测。   自1986年以来,已有60多个耳聋基因被克隆,遗传性耳聋的病因学研究有了很大进展,在美国和欧洲的遗传性聋人群中,已发现数个耳聋重点基因,如由GJB2基因突变导致的耳聋占50%常染色体隐性遗传非综合征耳聋;PDS基因突变导致Pendred综合症。此两项基因检测已被美国哈佛大学儿童医院以及爱荷华大学医学中心列为常规临床检测项目。

1. 耳聋基因诊断的预防和治疗意义   耳聋基因诊断对家族中耳聋的再次产生聋儿具有良好的预防意义,以线粒体基因A1555G突变的发现为例,临床所见的先证者以耳毒性药物应用后诱发居多,且多以重度以上的神经性耳聋居多,目前对于他们的治疗选择尚有限,但是调查和检查他们的家族,必定会发现以母系遗传为特点的突变携带群,而且没有接触耳毒性药物的携带者多为正常听力个体或轻中度听力损失个体,明确的诊断将引导整个家族的用药规范,具有对一个群体的预防意义。而对于轻中度听力损失个体以及通过筛查方式检出的正常听力个体,线粒体基因A1555G突变检测的阳性结果将引导他们终生严格地禁用氨基糖甙类抗生素,而使他们避免发生严重的听力残疾。   对于通过CT或通过PDS基因诊断所发现的大前庭水管综合征患者,必须有一整套的生活和治疗引导方案,例如生活中避免碰撞、激烈的体育活动和定期进行听力检查等,在听力突然下降时,按照突聋治疗原则进行听力抢救治疗;实践证明措施得当的情况下可以大大延缓患儿听力下降的进度,使其在语言学习关键期把握尽量多的语言能力。   对于最常见的GJB2突变导致的耳聋,绝大多数表现为先天性重度感音神经性耳聋,属于非综合征性耳聋,通过基因诊断明确的GJB2耳聋,可以排除其它神经系统疾病,提示耳蜗神经和听中枢的完整性,多项研究表明此类患儿接受人工耳蜗植入的听力语言康复效果好,是人工耳蜗手术前一项理想的效果预测检查。  

2. 耳聋基因诊断在新生儿筛查中的应用前景   目前,新生儿听力筛查已在全国各大城市逐步推广,新生儿听力筛查在先天性耳聋患儿的听力语言康复中起到了特别积极的作用,但是就目前新生儿听力筛查的技术来讲仍存在肯定的死角,如线粒体DNA A1555G突变携带者和大前庭水管综合征患者在出生时有可能表现为正常听力(听力筛查有可能表现为假阴性),而这两种情况在中国的发生较为普遍。大家在运城地区所作的聋病分子风行病学调查发现接近5%的先天性或早期发生的聋哑是由线粒体DNA A1555G突变导致,且大多有氨基糖甙类抗生素应用史,先证者的母系亲属有较大的比例拥有较好的听力,先证者的致病原因考虑为患者的高敏体质与耳毒性药物应用结合致病。这类患儿如果在出生时应用快速简便的筛查方法予以筛出,就可能避免发生重度耳聋而不进入残疾人行列。对于大前庭水管综合征的患者,我院和同仁医院等均有大宗的病例报道,目前多为发病后进行高分辨率颞骨CT检查后确诊,其预防意义已大为削弱,新生儿大规模的CT扫描在预防医学中是难以完成的,并且家长多因对放射线的顾虑而放弃,而快速简便的基因检测则有可能在婴儿出生后就发现大部分此类患儿,从而采取严格的防护措施,如避免婴儿堕床、头部的任何轻微碰撞以及剧烈活动,以尽量保持患儿有效听力至成年。   另外新生儿听力筛查有较大比例的假阳性,此类个体通常的处置程序是等候1-3月后进行听力复查,而应用GJB2基因检测方法则可以将最常见的GJB2相关耳聋筛选出来,直接进入听力康复程序。  

3. 常规诊断方法的替代和远程诊断的完成   目前所有的耳聋常规诊断主如果通过电生理方法和影象学方法来进行,需要受检者到场,部分检查方法需要患者的准确配合。 常规的耳聋基因仅需要从患者身体中取少量的材料如外周血、足跟血、毛发、颊黏膜、皮肤等即可进行诊断。目前大家进行的GJB2、线粒体和PDS基因检测均可在短工夫内(1-7天)获得初筛结果,遴选出绝大部分的由此三种基因突变导致的耳聋;明确的基因诊断往往是最终诊断,可以很好地引导治疗和康复。对于PDS基因检测,由于其在大前庭水管综合征患者中的高发突变检出率(大于80%)和检测的可靠性、时效性,这一诊断方法有可能成为颞骨CT的重要替代检查,并先于CT检查发现和确诊大前庭水管综合征,这一方法可以避免放射线检查的辐射问题,更易为患者家属接受,并且由于基因诊断操作能够批量进行,可以在大标本范围内进行筛查。目前由于装备和专业人员的限制,中国大部分地区的医院不能进行高分辨率的颞骨CT扫描,导致很多地区无法诊断大前庭水管综合征,PDS基因诊断技术的出现可以在全国范围内完成对80%以上大前庭水管综合征的准确诊断,其程序包括由各地耳科医生接诊病人,选择合适病例(如与外伤有关的进行性波动性神经性听力下降患者),常规采取外周血,寄送至可以进行耳聋基因检测的单位,这样患者可以避免长途跋涉而获得准确的诊断。上面大家谈到的又是远程基因诊断的概念,中国地域宽广,技术水平悬殊,现阶段耳聋基因诊断机构和程序的建立不可能象常规听力检查机构一样遍布全国,建立异地送诊的基因诊断工作程序或体制是解决此问题的良策。基因诊断仅针对DNA操作的特点使之成为完成远程诊断的最佳候选项目。

 

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